Rejuvenescimento ovariano

Vários estudos estão sendo realizados para ajudarem pacientes com limitado funcionamento ovariano a engravidarem. É o caso das pacientes que já tiveram a menopausa, ou melhor, já têm o que chamamos de Insuficiência Ovariana, condição decorrente do processo de envelhecimento dos ovários.

Mas, o que é o envelhecimento ovariano?

Há duas teorias sobre o envelhecimento ovariano.

A primeira se baseia na teoria de Wallace-Kelsey, após avaliação histológica dos folículos primordiais, aqueles que contêm a forma mais imatura dos óvulos, células-tronco dos ovários de 7 semanas de gestação (dentro do ventre materno) até 51 anos. Esta teoria aponta que a redução dos folículos primordiais resultaria na insuficiência e falência ovariana, até a menopausa.

É o que mostra o gráfico a seguir, em que NGF seriam os non-growing follicles (folículos que não crescem, ou seja, folículos primordiais) pela idade em que o ovário foi analisado. Veja que o número de folículos primordiais reduz bastante com o avanço da idade da mulher.

Wallace WHB, Kelsey TW. Human Ovarian Reserve from Conception to the Menopause.
Vitzthum VJ, ed. PLoS ONE. 2010;5(1):e8772. doi:10.1371/journal.pone.0008772.

A segunda teoria se baseia em estudo conduzido em 2004, por Jonathan Tilly, em ovários de ratas menopausadas, que encontrou células-tronco nestes ovários. Lembrando: células-tronco são aquelas capazes de se dividirem e se diferenciarem em outras células no corpo.

A presença de fatores de ativação, como os fatores de crescimento, seria capaz de ativar as células-tronco ovarianas, levando à seleção folicular, para folículos pré-antrais, folículos antrais (visíveis e contáveis ao ultrassom, e que nos traduz a reserva ovariana de forma clínica) e folículo pré-ovulatório.

A teoria que se baseia na possibilidade de “ativação” dos folículos primordiais estaria comprometida devido à piora do ambiente ovariano com o tempo, pela redução de androgênios e pela queda de fatores de crescimento.

Sabemos que o FSH age na seleção folicular a partir dos folículos antrais. Por isso, em mulheres com baixa reserva ovariana, altas doses de medicação não são suficientes para levar ao crescimento folicular durante o tratamento.

Estudos que testam a segunda hipótese de envelhecimento ovariano buscam reestabelecer a função ovariana por meio da ativação de folículos primordiais, quiescentes neste ovário, com funcionamento deficiente, por falha no recrutamento dos folículos primordiais. Em resumo: os ovários de uma mulher que já teve a menopausa ainda têm folículos primordiais, mas eles não são suficientes para manter o ciclo menstrual regular e não provocam ovulação. Assim, clinicamente, seria impossível obter óvulos desses ovários, mesmo com doses altas de hormônios, como no caso da Fertilização in vitro. Porém, os estudos recentes mostraram vias de ativação desses folículos remanescentes, sendo capazes de recrutá-los e coletas os óvulos que lá permanecem. Interessante, não? Isso seria o “rejuvenescimento ovariano”.

E, quais são as técnicas de rejuvenescimento ovariano?

Já existem técnicas, que embora experimentais, já resultaram em gravidez, são elas:

• Platelet rich plasma (Inovium):  Konstantinos Sfakianoudis, do instituto Genesis, em Atenas, conseguiu reestabelecer a função ovariana de 11 de 27 pacientes menopausadas, inclusive com 2 casos de gestação. E, no pôster P-401, do congresso da ESHRE, em Helsinki, apresentou dados com 8 pacientes, que foram submetidas à técnica, e todas obtiveram óvulos maduros captados.

A técnica consiste em retirar sangue periférico, centrifugar, concentrando plaquetas, e injetar o preparado com injeção ovariana, via ultrassom transvaginal. As pacientes retomam ciclos menstruais entre 1 a 3 meses pós tratamento.

O concentrado de plaquetas pode também ser retirado da medula óssea, e injetado na artéria ovariana, em variações da técnica, esta realizada na Espanha, e que se utilizam do mesmo princípio fisiológico de ação.

Ainda é uma técnica experimental. Porém, promissora, tendo em vista os resultados que temos até aqui, bem como pela possibilidade de aplicabilidade clínica.

• Fragmentação ovariana para ativação folicular, OFFA (Ovarian Fragmentation for Follicular Activation): esta técnica, também experimental, consiste em realizar laparoscopia, retirar um fragmento do córtex ovariano (camada externa), fragmentá-lo e reimplantá-lo. Técnica também conhecida por inativação da via HIPPO. A sinalização HIPPO cursa com mecanismo de ativação de fatores de apoptose, levando a morte celular e inativação de fatores de crescimento, responsável por controlar a proliferação celular e renovação tecidual.

Ao lesionar parte do tecido ovariano, há um reconhecimento de lesão tecidual, e para que ocorra reparação celular, haverá inibição da via HIPPO. Isso resultaria no recrutamento dos folículos primordiais, com produção de folículos antrais, e reestabelecimento da função ovariana, inclusive com aumento dos níveis de hormônio anti-mülleriano, um marcador de reserva ovariana.

• Ativação da via PI3K-AKT em tecido ovariano: Consiste na retirada de tecido ovariano ou de todo o ovário, por via laparoscópica, preparo laboratorial, com medicamentos responsáveis por ativação de uma via bioquímica relacionada a proliferação celular, regulada por outro mecanismo de sinalização, chamado PTEN, que evitaria que esta proliferação ocorra de forma ordenada.

O tecido ovariano é reeimplantado após receber este preparo, e, utiliza a inativação da via HIPPO, devido a lesão ovariana, e estimula ainda mais o recrutamento folicular, pelo preparo com as medicações ativadoras da via AKT.

Todas as técnicas descritas acima ainda são experimentais, mas representam esperança de um futuro reprodutivo para pacientes com insuficiência ovariana que desejam engravidar, e que têm chance de gestação nula com óvulos próprios.

Atualmente, como melhores opções devemos sempre lembrar a importância da avaliação da reserva ovariana, em pacientes com histórico familiar de insuficiência ovariana precoce, oferecer a preservação de fertilidade para pacientes com risco de perda da reserva ovariana, seja por tratamentos, como quimio/radioterapia, imunoterapia, ou até mesmo cirurgias ovarianas.

Outra opção com ótimos resultados de gravidez é a ovodoação, quando a insuficiência ovariana já está estabelecida.

A Medicina Reprodutiva avança continuamente e a passos largos. Em breve, certamente teremos mais opções de tratamentos para pacientes com insuficiência ovariana.