Intralipid: uma opção para falhas de implantação

A implantação embrionária depende da relação imunológica entre embrião e útero materno. A expressão do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), a expressão de citocinas e hormônios específicos, e a distribuição temporal e espacial das células NK (natural killer) uterinas e sanguíneas são os elementos envolvidos na tolerância imunológica materno-fetal durante a implantação.

Alterações nesta resposta levam a falhas de implantação embrionária em pacientes submetidas à Fertilização in vitro e a abortamentos de recorrência.

Como investigar?

Sugerimos a investigação da seguinte forma:

Primeiramente, investigar trombofilias (hereditárias e adquiridas). Se houver alteração, um dos tratamentos possíveis é uso de heparina de baixo peso molecular, podendo ser associada ao ácido acetilsalicílico (Aspirina) e corticoide (prednisona) em casos específicos.

Além disso, julgamos adequado investigar causas imunológicas. O sucesso da implantação embrionária depende da resposta imunológica de linfócitos Th2, responsáveis por reconhecer o embrião como um corpo estranho, mas capaz de tolerá-lo e permitir a invasão trofoblástica. Em contrapartida, a resposta imunológica de linfócitos Th1 está associada a uma resposta de combate à implantação embrionária.

Alguns estudos demonstram a correlação de menores chances de gravidez nas pacientes com predomínio da resposta Th1 em relação a Th2, relação presente também nas pacientes com aborto de recorrência e falha de implantação embrionária no tratamento de Fertilização in Vitro.

O predomínio da resposta Th1 tem uma correlação com aumento das células NK sanguíneas. E a resposta Th2, com as células NK uterinas.

Sabemos que a atividade das células NK uterinas desempenham um papel fundamental na implantação embrionária e durante os primeiros meses de gestação, auxiliando no desenvolvimento placentário.

Porém, é importante lembrar que o teste de dosagem de células NK mais adequado é o sanguíneo, e não a biópsia de endométrio com pesquisa de células NK. Assim, níveis de células NK em sangue periférico acima de 12% podem estar relacionadas a falhas de implantação

Há diversos tratamentos indicados em casos de aumento das células NK sanguínea:

• Gama Imunoglobulina: estudos recentes mostram correlação entre aborto de repetição, falha de implantação e o gene HLA DQA1 0505, e também a expressão de uma proteína presentes nas células T e nas células NK, que modula a citotoxicidade das células NK, o KIR (killer imunoglobulin-like receptor). Embora não sejam testados na prática clínica, essas pacientes apresentariam o benefício em utilizar a imunoglobulina humana.

• Imunização com linfócitos paternos (ILP – conhecida como “vacina”): atualmente proibida pela Anvisa para o uso clínico (norma técnica 005/2016, Ofício 2586/2015 CFM/DECCT), após posicionamento do CFM, por falta de comprovação dos benefícios em relação aos riscos.
• Fator estimulante de colônia de granulócitos (G- CSF): a utilização é off-label, ou seja, é uma medicação que foi desenvolvida para outro uso, que quando administrado por via intravenosa, teria por função estimular a produção de células de defesa. Há estudos que utilizam o G-CSF subcutâneo, e outros com uso intrauterino para melhores taxas de gravidez. Porém, os resultados ainda não são convincentes.
• Intralipid: é um produto sintético, composto de 10% de óleo de soja, 1,2% de fosfolípides da gema do ovo, 2,25% de glicerina e água. A indicação é para pacientes com disfunção do gene HLA DQA, com aumento de células NK sanguíneas, mas também pode ser indicado a mulheres com aumento do anticorpos anti-tireoidianos e anticorpos anti-fosfolípides. Quando comparado à imunoglobulina, o Intralipid oferece o mesmo resultado em relação às taxas de gravidez. O Intralipid tem a vantagem de menor risco na aplicação e um custo muito menor, quando comparado à imunoglobulina.

O Intralipid regula a toxicidade das células NK no sistema imune, permitindo a implantação embrionária.

Como usar o Intralipid?

O protocolo de aplicação de Intralipid 20%, deve ser realizado de 5-7 dias da transferência embrionária, a cada 2-4 semanas, devendo ser mantido até 12 a 24 semanas, variando de acordo com o acompanhamento médico.

Bibliografia:

• Enhacement of peripheral blood CD56 (dim) cell and NK cell cytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortion or in vitro fertilization failure. Karami N, Boroujerdnia MG, et at. J Reprod Immunol, 2012, 95 (1-2) 87-92.
• Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births?, Coulam CB, Acacio B. Am J Reprod Immunol, 2012; 67 (4), 296-304
• Intralipid infusion is the current favorite of gynecologist for immunotherapy, Allahbadia GN, The Journal of Obstetricis and Gynecology of India, 2015; 65 (4), 213-217
• Intralipid supplementation in woman with recurrent spontaneous abortion and elevated levels of natural killers cells, Dakhly DM, Byoumi YA, et al. Int J Gynaecol Obstet, 2016; 135 (3) 324-7
• Recurrent embryo implantation failure after in vitro fertilization: improve outcome following inralipid infusion inwomaen with elevated T helper 1 response. Human Fertil, 2011, 14 (2), 21-2